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학습 개요

학습목표

  • RCT의 정의와 목적을 설명할 수 있다.

  • 랜덤화의 목적과 구체적인 방법을 설명할 수 있다.

  • RCT의 결과를 보고하는 원칙과 포함되어야하는 내용을 설명할 수 있다.

주요용어

  • 랜덤화 (Randomization) : 모든, 각각의 연구대상자를 치료군과 대조군에 확률적으로 배정하는 과정

  • 대조군 (Control group) : 연구의 대상이 되는 intervention을 받지 않는, 비교의 기준이 되는 그룹

  • 눈가림 (Blinding) : 각 연구대상자가 어떤 그룹에 속했는지 모르게 하는 것

  • ITT(intention-to-treat) principle : 랜덤 배정된 모든 환자의 모든 데이터를, 배정된 그룹으로 간주하여 분석한다는 원칙

RCT

RCT in clinical research

  • 앞서서 관찰 연구들(cohort, cross-sectional, case-control study)에 대해 살펴보고, 그 연구들에서 위험요소와 질병간의 상관관계를 알아보았다.

  • 위험요소와 질병의 상관관계, 인과관계 연구의 최종 목표

    • modifiable risk factors를 modify하는 인터벤션을 통해 질병을 예방, 치료, 완화하는 것

  • 이 위험요소를 수정하는 인터벤션이 실제로 질병발생에 효과가 있는지/없는지를 과학적으로 증거를 살펴봐야지, 실제로 임상시험에 사용할 수 있다.

    • RCT: 인터벤션(위험요소 수정)과 질병과의 인과관계를 과학적으로 rigorous하게 보이는 유일한 방법

  • 임상시험(Clinical trial): 사람을 대상으로 전향적으로 인터벤션의 효과를 평가하는 연구

    • 임상시험 중에서도, (관심인구가 있는 상태에서) 사람=연구대상자=(치료군vs대조군)을 랜덤하게 배정하는 임상시험을 RCT라 한다.
      • my) case-controls study: 질병O군 -> 질병X군 & 연구자가 지정
      • my) RCT: 치료군 + 치료X군 & 랜덤하게 지정

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  • Study population: 관심 그룹

    • 랜덤하게 배정한
      1. 치료군(Intervention)
        • 이 중에 얼마나 질병이 나았나
        • 이 중에 얼마나 질병이 낫지 않았나
      2. 대조군(Control)
        • 이 중에 얼마나 질병이 나았나
        • 이 중에 얼마나 질병이 낫지 않았나

  • 이 중에 얼마나 질병이 나았나/낫지 않았나의 비율이 -> 치료군과 대조군 사이에 차이가 있는지 확인한다.

랜덤화 (Randomization)

  • 랜덤화의 목적: 랜덤하게 배정하면 Confounder가 없어진다 & 뽑을 때 발생하는 bias없이 인터벤션->질병의 효과를 추정
    • 앞서, 위험요소-질병간의 상관관계가 관측되었을 때, 상관관계가 진짜인지?
      • 인과관계로 인한 상관관계 vs confounder때문에 겉으로 보기에만 발생한 상관관계 구분해야한다고 했다.
      • 우리는 인과관계를 성립하고 싶다 -> 방해가되는 confounding을 없애야한다 -> 그 수단이 랜덤화로서, random chance로만 인터벤션O/X 여부(치료군/대조군)가 결정되어 systematic difference가 없어진다 -> confounder의 개입효과가 없어진다 -> 치료군/대조군 간의 차이는 오직 인터벤션O/X의 차이 때문이다.
        • confounder의 설명변수(intervention)에 대한 효과가 끊어진다. 인터벤션O/X여부가 오로지 확률에 의해서만 결정된다.
        • 이 상태에서, 인터벤션-outcome간의 상관관계 = 100% 인과관계에 의한 것 image-20220424203305826

임상시험의 4단계

  • Phase I
  • Phase II
  • Phase III
  • Phase IV

Phase I Trials

  • 상관관계 등을 살펴보기 이전에, 인터벤션이 사람한테 해도 되는지/어느 강도로 해야하는지 안전성에 대한 시험

  • DLT(dose-limiting toxicity)를 정해놓고 -> MTD(정해진 비율의 환자가 DLT를 겪게 되는 dose)를 추정하는 것이 주 목적

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Phase II Trials

  • phase 3로 갈지/말지를 판단하는 작은 스터디
  • safety 목표 : toxicity에 대한 정보를 더 모으고 dose 확정
  • efficacy 목표 : 단기 효과 추정.“proof-of-concept” study
  • 보통 100명 미만, 많아도 200 ~ 300명 미만의 연구대상자

Phase III Trials

  • Full-scale, confirmatory study
  • 반드시 대조군이 있어야 함.
  • 일반적으로 말하는 Randomized Controlled Clinical Trial (RCT)에 해당됨
    • 인터벤션의 효과가 있다/없다를 가르는 최종 Trial. 보통의 RCT를 의미함
  • 300 ~ 3000명, 경우에 따라서는 그 이상의 연구대상자
  • 의약품 시판 허가를 위해서 필요

Phase IV Trials

  • 시판된 의약품을 대상으로, 리얼월드에서 어떻게 효과가 관찰되는지 보는 study
  • phase 3에서 보기 힘들었던 장기효과 or 드문 부작용을 보게 된다.
  • 의약품 혹은 의료장비가 시판된 후에 이루어지는 장기 연구
  • Phase III Trials에서 관측되지 못한 것들에 대한 추적 관찰
    • 장기 효과
    • rare side effect
    • 결과에 영향을 미치는 여러 요인들이 통제 되지 않은
    • real-world setting에서의 효과

RCT 원칙

임상시험의 원칙

  • 임상시험: 인간을 대상으로 함. 관찰연구와 다르게 연구자가 인터벤션을 직접 가하는 것.
    • 관찰연구에 비해 원칙을 철저하게 지켜야함.
    • 가장 중요한 가이드라인: ICH
      • 임상시험의 디자인, 수행, 기록, 결과보고에 대한 윤리적, 과학적 기준을 여러 국가의 합의에 의해 만들어짐
      • 헬싱키 선언에 따라 연구대상자의 권리, 안전, 웰빙을 보호
      • 신뢰성있는 임상시험 데이터 획득 가능
    • 각국의 임상시험 관련 규제를 따라야한다.
      • 우리나라 : 생명윤리법, 약사법, 식약처 행정규칙(의약품 임상시험 관리기준 등), 의료기기법, 개인정보 보호법 등
  1. 윤리적이어야 한다
    • 사람에게 가하는 것이기 때문에 과학적이지 않으면, 비윤리적이다.
  2. (거의 항상) 대조군 (Control group)이 필요하다
  3. 가능한 경우 눈가림 (Blinding)이 선호된다
  4. 연구대상자를 치료군과 대조군에 배정하는 방법은 랜덤화 (randomization)가 선호된다

대조군

  • 연구의 대상이 되는 intervention을 받지 않는, 비교의 기준이 되는 그룹
  • 실험군(=치료군)과 intervention 여부를 제외한 모든 면에서 비슷할 수록 좋다
    • 그래야만, 2군과의 차이가 인터벤션 차이다 라고 말할 수 있기 때문
  • 대조군이 없이는 intervention의 효과를 알 수 없다
    • 어떤 사람은, 대조군없이, 치료군에 대해 인터벤션 전/후의 outcome을 비교하는 pre-post design의 임상시험을 계획하곤 한다
      • 하지만, 인터벤션을 받는 동안 발생한 시간만으로도 어떠한 효과가 발생할 수 있다.
    • 치료군에서 관측된 intervention 전/후의 차이는 꼭 intervention의 효과가 아닐 수 있다
    • 대조군 vs. 치료군의 비교가 필수적이다

  • 대조군도 종료가 어려가지임

    1. No intervention: 자연상태 그대로
    2. 플라시보 (Placebo): 약물 효과 관찰시, 똑같이 생긴 위약을 복용케 함
    3. Usual care: 현재 실행되는 일반적인 케어(일반치료법)
    4. Standard of care: 가이드라인 케어(표준치료법)

  • 효과가 입증된 치료법이 존재하는 경우, no intervention이나 placebo를 대조군으로 사용하면 안된다

    • 윤리적이지 않기 때문
    • 효과입증된 치료법이있다면, 일단 연구대상자에게 제공을 해야한다.

눈가림

  • 각 연구대상자가 어떤 그룹에 속했는지 모르게 하는 것
    • 대상자는 자기가 치료군에 속했는지/ 대조군에 속했는지 모르게 함.
    • 무의식 중에 발생하는 bias를 방지하기 위해서 시행함
      • 알게 되면... 나는 치료군이야... 인식만으로 몸 상태가 좋아질 수 있음/ 나는 대조군이야... 로 몸 상태가 안좋아질 수도 있음.
      • 또한, 대조군으로서 placebo를 복용 중임을 알게된다면, 중도 탈락할 확률이 높아진다.
  • 무의식 중에 편향을 일으킬 수 있는 가능성을 제거한다
    • 연구대상자 : 자신이 치료군/대조군에 속했다는 것을 알게 되면, 증상이나 부작용 등을 다르게 인식할 수 있고, 중도 탈락 여부에 영향을 줄 수 있다
    • 연구자, 임상의 : 연구대상자가 치료군/대조군에 속했다는 것을 알게 되면, 연구대상자의 치료에 영향을 줄 수 있다
      • 연구자 조차도 모르게
    • 평가자 : 연구대상자가 치료군/대조군에 속했다는 것을 알게 되면 outcome 측정에 영향을 줄 수 있다
      • 평가하는 사람도 모르게
  • 더블 블라인드 image-20220424212044223

랜덤화

  • 모든, 각각의 연구대상자를 확률에 의해 불확성성을 가지고 확률적으로 치료군or대조군으로 배정함
    • 배정 확률이 모두 같을 필요는 없다. 하지만 확률적으로 배정하는 것이 중요하다.
    • 예1) 치료군이 대조군제외 2개이상일 수도 있다? a,b,c
    • 예2) 홀수날/짝숫날 -> 불확실성이 없이 배정되기 때문에 랜덤화가 아니다 연구자가 치료군의 날자에 더 아픈사람을 선택할 수 있다
    • 예3) 오는 순서대로 번갈아가면서 -> 불확실성이 없이 배정되기 때문에 랜덤화가 아니다 연구자가 치료군의 순서에 더 아픈사람을 선택할 수 있다
      • 2, 3번은 연구대상자에게는 눈가림이 되나, 연구자에게 눈가림이 안되서 랜덤화가 아니다. image-20220424212213916

7강 20분 slide 21번부터